Van der Poel,  Wout Van Aert en Alaphilippe waren op voorhand de grote favorieten. Voor Van Aert, die vorig jaar de winst pakte in de World Tour-wedstrijd en in al zijn deelnames op het podium stond, was het na een trainingsstage op Tenerife zijn eerste wegwedstrijd van het jaar. Van der Poel en Alaphilippe hadden al indruk gemaakt in de koersen voor de Italiaanse klassieker. Van der Poel deed dat dinsdag nog, toen hij met een kapot stuur zijn ploeggenoot Tim Merlier aan de overwinning hielp. Met dezelfde fiets maar met een ander stuur en voorvork verscheen hij om 11.45 uur in Siena aan de start.

De beginfase was tam, al is dat op het 185 kilometer lange parkoers met 63 kilometer aan onverharde grindwegen niet meer dan logisch. Uiteindelijk kregen acht renners de ruimte en stuurde Van der Poel met zijn ploeggenoot en collega-veldrijder Philipp Walsleben een mannetje mee. Niemand maakte de sprong naar de vroege vluchters, waardoor spektakel uitbleef.

Op de achtste gravelstrook, vernoemd naar drievoudig recordwinnaar Fabian Cancellara, viel Greg Van Avermaet aan en kreeg hij meerdere ploegmakkers van de topfavorieten mee. Uiteindelijk zorgde Van Aert er met Alaphilippe voor dat het uitgedunde peloton weer aan kon sluiten en werd het kaf van het koren gescheiden. Negen renners bleven er over en niet de minsten: Alaphilippe, Pogacar, Van Aert, Van der Poel, Kevin Geniets, Tom Pidcock, Bernal, Michael Gogl en Quinn Simmons waren bij de les.

Tussen de achtste en negende strook maakte een achtervolgende groep met Jakob Fuglsang en Tim Wellens jacht op de koplopers, maar de aansluiting maakten ze niet. Op de korte maar krachtige strook in Monteaperti versnelde Alaphilippe en moesten Van Aert en Pidcock het antwoord schuldig blijven. Van Aert stond geparkeerd en zag Alaphilippe, Van der Poel, Bernal, Gogl en Pogacar in de verte kleiner worden. Op de voorlaatste strook Colle Pinzuto maakte de Belg met Pidcock weer de aansluiting, zij het met moeite.

Op de allerlaatste grindstrook haalde Van der Poel alles uit de kast. Stevig rukkend aan zijn stuur en aanspraak makend op elke vezel uit zijn lichaam reed hij op de klim met stijgingspercentages tot wel 18 procent weg van de rest. Alleen Alaphilippe kon reageren op de ultieme krachtsinspanning van de Nederlands kampioen en maakte op de top van de klim de aansluiting. Even later volgde ook oud-Tourwinnaar Bernal. Voor Van Aert, Pidcock, Gogl en Pogacar ging het simpelweg te hard.

Drie kilometer voor de aankomst probeerde Van der Poel om Alaphilippe en Bernal te verrassen. Zijn late uitval zorgde echter niet voor het gewenste effect, waardoor ze met zijn drieën afstormden op de laatste en beslissende klim in Siena. Daarop stond er simpelweg geen maat op de Nederlands kampioen. Met nog enkele honderden meters te gaan ging hij op de pedalen staan en liet hij Alaphilippe en Bernal achter alsof het amateurs waren. Met een luide schreeuw en wilde armgebaren maakte Van der Poel op het Piazza del Campo als eerste Nederlander ooit het zegegebaar in de Italiaanse klassieker. Eerder op de dag deed Chantal van den Broek-Blaak dat al bij de vrouwen. 

Voor Van der Poel is het zijn tweede zege van het wegseizoen. Eerder won hij al een rit in de UAE Tour. Iets meer dan een maand geleden kroonde de Nederlander zich nog in Oostende tot wereldkampioen veldrijden. Later dit jaar mikt hij op olympisch mountainbike-goud en deelname aan de Tour de France.